Клітинні війни: нова надія для людства

Головною темою нового номера журналу Science стала імунотерапія раку - група нових підходів у терапії злоякісних пухлин, на розвиток яких зараз спрямована значна частина зусиль дослідників. У цьому випуску провідні фахівці в галузі імунотерапії опублікували огляди досліджень у галузі «чекпойнт»-терапії, протиракових вакцин, а також огляд, присвячений проблемам у створенні лімфоцитів із химерними антигенними рецепторами (CAR-T). Про те, що таке імунотерапія раку, які напрями туди входять і чому вчені покладають на неї такі великі надії, ми попросили розповісти наукового співробітника групи генної імуноонкотерапії Інституту біоорганічної хімії РАН Олексія Кузьмича.

Традиційні методи лікування раку — хіміо- або променева терапія — це спроба «зовнішніми засобами» знищити пухлинні клітини, що активно діляться. Завдання імунотерапії, куди входить ціла група методів, зробити те щоб імунна система пацієнта сама включилася у цю війну.

У певному сенсі імунотерапія — це «природний» метод лікування злоякісних захворювань. Справа в тому, що злоякісні клітини постійно утворюються в організмі людини за рахунок природних процесів (переважно помилок реплікації при розподілі), але завдяки роботі імунітету вони своєчасно розпізнаються і знищуються. Якщо імунітет слабшає (наприклад, із віком) чи мутантні клітини знаходять спосіб його обдурити — рівновага порушується і виникає рак. Імунотерапія – це спосіб відновити рівновагу.

Результати, які демонструють ті чи інші імунопрепарати в клініці останніми роками, виглядають обнадійливо. Більшість традиційних хіміотерапевтичних препаратів успішно діють на початку лікування, проте через деякий час у пухлинних клітин розвивається стійкість до них і хвороба повертається. У випадку імунотерапії багато пацієнтів демонструють повну і тривалу ремісію, причому нерідко в запущених випадках, коли метастази поширилися по всьому тілу. Крім того, імунотерапія часом спрацьовує тоді, коли інші способи лікування перестали працювати (або зовсім не спрацювали).

Можна виділити такі напрями імунотерапії:

Протиракові вакцини - в організм вводять речовини, що виробляються раковими клітинами, з метою вироблення специфічної імунної відповіді на них.

Модулятори роботи імунітету (цитокінова терапія) - в організм вводять сигнальні білки або фактори росту, які збільшують кількість імунних клітин та їх активність загалом.

Чекпойнт-інгібітори (або інгібітори контрольних точок імунітету) - сполуки (зазвичай моноклональні антитіла), які пригнічують активність контрольних точок імунітету.

Пояснимо докладніше, як працює останній метод. На поверхні імунних клітин є рецептори — звані контрольні точки імунітету («чекпойнти», від англійського checkpoint), активація яких пригнічує розвиток імунної відповіді. Це, зокрема, білки PD-1 та CTLA4. Пригнічення необхідно для запобігання надмірній активації імунітету та розвитку аутоімунних захворювань.

Пухлинні клітини навчилися використовувати ці рецептори, щоб уникнути атак імунної системи. Вони виробляють велику кількість білкових активаторів, які впізнають ці рецептори, і пригнічують імунітет. Чекпойнт-інгібітори зв'язуються з цими активаторами або рецепторами, блокують їх і таким чином не дають пухлинним клітинам уникнути імунної реакції.

Четвертий напрямок - клітинна імунотерапія. У цьому випадку імунні клітини вилучають з організму, в пробірці «навчають» розпізнавати (або представляти) мішені на поверхні пухлинних клітин, після чого вводять пацієнту, де вони формують імунну протипухлинну відповідь. До цієї групи відноситься CAR-T терапія і терапія навченими антиген-представляють клітинами. CAR-T, тобто лімфоцити з химерними антигенними рецепторами, мають цілу низку переваг: це високоспецифічна терапія, при застосуванні якої існує ймовірність повного знищення всіх клітин, що несуть пухлинний антиген - це може призвести до лікування пацієнта навіть якщо інші види лікування виявилися безсилими. Такі лімфоцити можуть тривалий час залишатися в крові та підтримувати терапевтичний ефект. (У США за останній рік було схвалено два препарати на основі CAR-T проти різних форм лейкемії – прим. ред.).

Звичайно, навіть найперспективніші препарати мають не тільки плюси, а й мінуси. Наприклад, не всі види пухлин добре відповідають на терапію інгібіторами чекпойнтів. Ці препарати призначають тільки в тому випадку, якщо експресується в пухлини активаторний білок чекпойнта (наприклад, PD-L1 для чекпойнта PD-1). При цьому чітких прогностичних маркерів ефективності такого лікування досі не виявлено. Так, експресія у пухлини PD-L1 не гарантує позитивного відгуку навіть на 50 відсотків. При цьому такі препарати коштують досить дорого. Серйозним обмеженням є висока частота побічних ефектів, що з атакою імунної системою нормальних тканин. В даний час проходить випробування велика кількість комбінацій чекпойнт-інгібіторів з іншими видами терапії. Судячи з усього, такі поєднання можуть проявляти хороший синергізм — наприклад, радіотерапія призводить до загибелі пухлинних клітин, що приваблює імунні клітини в пухлину, а чекпойнт-інгібітори допомагають подолати придушення імунної системи і атакувати пухлинні клітини, що вижили.

До мінусів клітинної імунотерапії насамперед належить небезпечний побічний ефект, зумовлений «цитокіновим штормом», тобто одночасним викидом великої кількості медіаторів запалення. Він може призвести до смерті пацієнта. Крім того, атаці зазнають і нормальні клітини з цільовим маркером на поверхні. Так після CAR-T терапії лімфоми відбувається знищення B-клітин в організмі, тому пацієнти після лікування змушені регулярно отримувати антитіла для захисту від інфекцій. CAR-T добре себе виявили в терапії раку крові, проте їхня ефективність проти солідних (твердих) пухлин ставиться під сумнів. Причиною тому є висока гетерогенність клітин у таких пухлинах та утруднений доступ до пухлинної тканини. Крім того, ця терапія дуже дорого коштує – для перших схвалених препаратів вартість курсу складає сотні тисяч доларів.

Натуральні засоби для активації протипухлинного імунітету, такі як Імунол, НеоНорм та Альгістаб, ви можете придбати у нас за доступними цінами!